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　小有名气但利欲熏心的律师潘肖（徐峥 饰），凭借扎实的法律知识和巧舌如簧的庭辩技巧，成功帮盗捕国家珍禽阿拉泰隼并残忍杀害一名警察的西北盗猎团伙老大（多布杰 饰）洗脱罪名。老大承诺十天后付清余款，潘肖则要求对方用一辆红色轿车抵押。在此之后，他驾驶着新车踏上从西北荒漠返回大都会的路程。谁知路上险情不断，先是和一对开卡车拉茅草的哥俩（王双宝 & 巴多 饰）发生摩擦，导致人伤车损，接着又不慎撞飞一个似乎拦车求助的男子（黄渤 饰）。自知摊上人命的潘肖辗转来到一家专事不法勾当的黑店，并在此结识了受困于此的妓女

　警方围剿毒枭组织过程中，缉毒警察暗中打入毒枭内部展开反毒行动。当第一代大毒枭死于与警方的枪战中后，名为院长的第二代大毒枭（曾志伟 饰）悄然崛起。急于打开局面的毒枭院长，盯上了第三代毒品。于是，安排手下小弟（陈龙 饰）作为卧底潜伏在制毒天才华哥（吕良伟 饰）身边。当被称为天才毒师的华哥制造出纯度惊人的超级毒品时，两大贩毒集团之间的博弈正式拉开帷幕，正邪两股势力，警察、毒枭、黑帮三方对决，将会掀起一场别开生面的反毒之战！